8 نوامبر 2023 - یک مطالعه ی جامع که رویکردهای تحلیلی متعددی را ادغام می کند، نقص یک شبکه از ژن های تنظیمی و نقص عملکرد سلول های بتای پانکراس را با دیابت نوع 2 مرتبط کرده است. این مطالعه که در 8 نوامبر در ژورنال Nature منتشر شد، پایه و اساس شناسایی رویدادهای زودهنگام بیماری را برای دیابت نوع 2 ایجاد کرده، و همچنین الگویی برای شناسایی شبکه‌های نظارتی که منجر به بیماری‌های دیگر می‌شوند، ارائه نمود.

به گفته ی مرکز کنترل و پیشگیری از بیماری، دیابت نوع 2 تقریباً 35 میلیون نفر را در ایالات متحده تحت تأثیر قرار می دهد و خطر مرگ و میر را افزایش می دهد و باعث عوارض جدی سلامتی از جمله نابینایی، نارسایی کلیه، بیماری قلبی و سکته می شود.

مطالعات ارتباطات گسترده ی ژنومی(GWAS) صدها مکان را در ژنوم با افزایش خطر ابتلا به دیابت نوع 2 مرتبط کرده است، اما 90٪ از این سایت ها در مناطق غیر کد کننده ی پروتئین در DNA قرار دارند.

دکتر مارسلا بریسووا، استاد مرکز پزشکی دانشگاه واندربیلت، گفت: این که چگونه این تغییر ژنتیکی در سطح جمعیت با تغییرات مولکولی در بیان ژن، معماری بافت و فیزیولوژی سلولی در دیابت نوع 2 ارتباط دارد، به خوبی درک نشده است. اگرچه فرآیندهایی که به دیابت نوع 2 کمک می‌کنند در مدل‌های جوندگان مورد مطالعه قرار گرفته‌اند، جزایر انسانی - اندام‌های کوچکی که سلول‌های بتا را همراه با تعدادی دیگر از انواع سلول‌ها در خود جای می‌دهند - از جهات مختلفی با جزایر جوندگان متفاوت هستند.

دکتر آلوین سی پاورز، یکی از نویسندگان این مقاله و مدیر مرکز آموزشی و تحقیقاتی دیابت واندربیلت، گفت: نیاز به مطالعاتی برای تعریف مکانیسم‌هایی وجود دارد که باعث شروع و تداوم اختلال عملکرد جزایر در جزایر اولیه ی انسانی می‌شود، جایی که ما تلاش‌های خود را متمرکز کردیم. جنبه‌های مهم رویکرد ما شامل استفاده از مخزن زیستی پانکراس Vanderbilt بود که در 10 سال گذشته جمع‌آوری شده است و مطالعه ی بافت پانکراس و جزایر استخراج شده از همان اهداکنندگان.

تیم واندربیلت از یک رویکرد یکپارچه و چندوجهی برای مطالعه پانکراس و جزایر اهداکنندگان مبتلا به دیابت نوع 2 در مراحل اولیه، و افراد کنترل استفاده کرد. آنها عملکرد جزایر را در شرایطخارج از بدن یک موجود زنده(ex vivo) و در داخل بدن یک مدل موش(in vivo) تجزیه و تحلیل کردند، تجزیه و تحلیل رونویسی (بیان ژن) جامع را با استفاده از توالی یابی RNA انجام دادند، و معماری سلولی جزایر را با استفاده از تصویربرداری چندگانه ارزیابی نمودند.

دکتر دایان ساندرز، استادیار پژوهشی پزشکی در VUMC، و نویسنده ی اول این مقاله، گفت: نقش نسبی اختلال در عملکرد سلول‌های بتا و کاهش توده سلول‌های بتا مدت‌هاست که در دیابت نوع 2 مورد بحث بوده است. داده های ما نشان می دهد که از دست دادن سلول های بتا یک جزء اصلی در پاتوژنز بیماری در مرحله ی اولیه ی دیابت نوع 2 نیست.

محققان با کمک دکتر استفان پارکر، یکی از نویسندگان این مقاله و همکارانش در گروه پزشکی محاسباتی و بیوانفورماتیک در دانشگاه میشیگان و افزودن تخصص دکتر جنیفر بیلو و دکتر هونگ-هسین چن، در بخش پزشکی ژنتیک در VUMC، یک تیم بین رشته ای تشکیل داده و یافته های آزمایشگاهی از تک سلولی را به ژنتیک در مقیاس جمعیت، مرتبط کردند.

محققان همچنین تجزیه و تحلیل شبکه‌ای را برای شناسایی «ماژول‌های» ژنی انجام دادند که پروفایل‌های رونویسی سلول‌های بتا را با پارامترهای عملکردی سلول‌های بتا، صفات اهداکننده و واریانت هایGWAS ، مرتبط می‌کردند.

آنها دریافتند که فاکتور رونویسی RFX6 یک عامل بسیار مهم است و در سلول های بتا افراد مبتلا به دیابت نوع 2 کاهش می یابد.

برای مطالعه بیشتر RFX6 و شبکه نظارتی آن، محققان از یک مدل جزیره‌ای کاذب انسانی در شرایط آزمایشگاهی استفاده کردند تا نشان دهند که اختلال در RFX6 در سلول‌های بتا منجر به کاهش ترشح انسولین و تغییر ساختار کروماتین در مناطق غنی‌شده برای سیگنال‌های GWAS دیابت نوع 2 می‌شود. آنها با استفاده از داده‌های فنوتیپی و ژنوتیپی از بیوبانک انگلستان در میان تقریباً نیم میلیون نفر از اجداد اروپایی، دریافتند که کاهش بیان پیش‌بینی‌شده ی RFX6 در جزایر، با دیابت نوع 2 مرتبط است.

دکتر بریسووا، گفت: مطالعات یکپارچه و چندوجهی ما اختلال ایجاد شده در عملکرد سلول‌های بتا را- از جمله از یک شبکه با واسطهRFX6 - به عنوان یک رویداد کلیدی در پاتوژنز دیابت نوع 2 در مراحل اولیه شناسایی کرد. دقیقاً چه چیزی زمینه ساز اختلال اولیه RFX6 است و اینکه آیا می‌توان آن را برای جلوگیری یا معکوس کردن نقص‌های مولکولی و عملکردی در سلول‌های بتا در مراحل اولیه هدف قرار داد، زمینه‌های مهم تحقیقات بعدی خواهد بود.

منبع:

https://medicalxpress.com/news/2023-11-links-gene-network-pancreatic-beta.html